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Lacosamide and sodium channel-blocking antiepileptic drug cross-titration against levetiracetam background therapy
박진모 교수  |  경주동국대학교병원 신경과
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승인 2017.12.27  16:49:30
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연구배경
현재 많은 수의 항경련제가 존재하고 그 항경련제를 병용하여 사용할 있는 경우는 더욱 다양하기 때문에, 최적의 항경련제 조합을 체계적으로 평가하는 것은 쉬운 일이 아니다.
항경련제 병용 치료를 할 때에는 약의 총량을 줄일 수 있으면서도 적은 부작용을 위해 약물 상호 작용이 낮은 항경련제를 선택하여야 하고 약물의 기전을 고려하여 조합하는 것이 필요하다. Phenytoin, carbamazepine, lamotrigine와 같은 전통적인 나트륨 채널 차단제(SCB)는 기전적으로 나트륨 채널의 fast inactivation을 억제하는데 반해서, lacosamide (LCM)는 채널의 slow inactivation을 선택적으로 증진시킨다. 이중맹검, 위약-대조군 임상시험들의 사후 분석에서 LCM은 비-SCB와 조합하여 사용하는 것이 SCB와 조합하는 것보다 순응도(tolerability)가 더 나은 것으로 나타났다. Levetiracetam (LEV)은 비-SCB이기 때문에, LCM와 조합하여 사용할 시 서로 다른 기전과 낮은 약물 상호 작용으로 치료적인 이득이 있을 수 있다.
이 연구는 LEV과 SCB를 동시에 사용하는 국소발작 환자에서 LEV는 유지하면서 SCB를 LCM으로 변경하고 그 효과를 평가하였다.

연구방법
본 임상시험 연구는 오스트레일리아, 유럽, 미국에서 진행된 phase IIIb, open-label trial (SP0980, NCT01484977)이며 4주간의 선별 기간과 21주의 치료기간(9주간 교차적정(cross-titration) 기간과 12주간의 유지기간) 그리고 4주의 감량/안정성 확인 기간으로 진행되었다.
환자들은 치료기간에 LCM을 100 mg/day (50 mg bid) 용량으로 시작하여 1주 후에는 200 mg/day로 증량하며 남은 8주 동안에는 필요에 따라 1주에 100mg/day씩 최대 600 mg/day까지 증량한다. SCB 약제는 LCM 용량이 200 mg/day에 도달 후에 감량하기 시작하여 적정 기간 중에 약을 중지한다. 대상자는 LEV와 SCB를 복용 중인 18세 이상의 국소발작이 적어도 4주에 1회 이상 있는 환자들로 하였다. 환자의 삶의 질은 Quality of Life in Epilepsy questionnaire (QOLIE-31-P) 설문으로 평가하였고, 추가로 환자의 건강상태 평가를 위해서 Global Impression of Change (PGIC)를 환자를 대상으로, Clinical Global Impression of Change (CGIC)를 임상의를 대상으로 시행하였다. 약물의 안전성 평가를 위해 부작용을 종류와 빈도를 확인하였다.
일차 목표와 안전성 평가는 safety set (SS), full analysis set (FAS) 그리고 per protocol set로 나누어 시행하였다. 사후분석으로 LCM를 400 mg/day이하로 복용하는 환자를 modified FAS (mFAS)로 하여 분석하였다.

결과
21주의 치료기간이 끝난 이후의 retention rate은 전체 120명에서 83.3%, SCB를 중지한 84명 중에서는 83.3%으로 나타났다. 임상시험 전과 비교하여 28일 동안의 평균 발작 빈도는 치료기간 중에는 45.80%, 유지기간에서는 64.06%로 각각 감소하였다(FAS, 118명). SCB를 완전히 중지한 per protocol군에서는 46.75%, 50.57%로 각각 확인되었다. 치료기간 중 발작 빈도가 50%이상 감소한 환자는 45.8%였고, 발작빈도가 75%이상 감소한 환자는 27.1%였으며, 유지기간 중에는 각각 47.5%, 37.3%로 확인되었다.
경련이 완전히 소실된 경우는 FAS군에서 14.0%, per protocol군에서는 13.7%로 확인되었다. 임상시험 전의 평균 QOLIE-31-P는 59.50였으며 임상시험 마지막 평가에서는 전체 점수가 평균 3.91±14.39의 호전되었다(n=113). 이 중 5점을 초과하여 호전된 항목은 energy/fatigue (5.90±21.42), QoL (5.35±18.36) 그리고 daily activities/social functioning (5.04±24.52)였다. 80.9%의 환자가 PGIC를 통한 건강평가에서 호전이 확인되었으며, 임상의를 통한 CGIC 평가에서도 81.7%의 환자가 건강 호전을 보였다. 90명의 환자(75.0%; SS)가 치료기간에 부작용을 경험하였으며 그 중 어지럼증(23.3%), 두통(15.0%) 그리고 피로(8.3%)를 주로 호소하였다. 이런 부작용은 유지기간에는 적정기간에 비해 낮게 나타났다.
대부분의 부작용(63.3%)은 경도였으나 6.7%의 환자에서 심한 부작용이 보고되었다. 부작용의 58.3%가 LCM과 무관한 증상으로 판단되었으며 LCM과 연관된 부작용은 주로 어지럼증(15.8%), 피로(6.7%), 구역(4.2%), 졸림(4.2%), 복시(3.3%) 그리고 두통(3.3%)이었다.

논평
국소발작 환자에서 LCM의 추가요법은 이미 다른 연구에서 보고된 바 있으며, 이 연구들에서 LCM 치료는 발작 빈도를 의미 있게 줄여주었고 LCM에 대한 순응도 또한 좋은 것으로 나타났다.
본 연구에서도 retention rate이 73.3% (SCB를 중지한 군에서는 83.3%)로 확인되었고 14%의 환자에서는 발작이 소실된 것을 확인할 수 있어 이전 연구들과 비슷한 양상을 보였다. 발작과 관련된 결과 수치들이 SCB를 중지하고 LCM을 400 mg/day 이하로 복용하는 군에서 더 좋은 경향을 보였다. 낮은 용량을 통한 발작의 조절은 잠재적으로 약물 상호 작용과 부작용을 유발할 수 있는 많은 약의 사용과 높은 사용 용량을 벗어날 수 있게 해주며 순응도를 높이는 데에도 긍정적으로 작용한다. 그리고 LCM 사용이 환자의 삶의 질을 호전 시켰으며, LCM 사용에 따른 부작용은 약물 사용 초기에 비교적 가벼운 증상들로 나타났으나 유지기간에는 그 빈도가 감소하는 것이 확인되었다. 다른 연구에서도 800 mg/day 이상의 LCM을 12개월 동안 사용하면서 그 결과로 효과적인 발작 조절과 감소된 CNS 관련 부작용을 보고하였다.
이 연구는 원래 계획보다 적은 수의 환자로 진행되었으나, LEV를 사용하면서 SCB를 줄이고 LCM을 사용하는 것이 순응도가 좋으면서 발작 치료 효과도 높은 것을 잘 보여주고 있다. 앞으로 항경련제로 SCB를 사용 중임에도 발작을 경험하는 환자에게서 LCM은 치료의 좋은 선택이 될 수 있으리라 본다.
 

   
Figure. Responder rates during the treatment and maintenance periods among patients taking lacosamide doses 200-600mg day (top panel) and among those taking lacosamide doses ≤400 mg/day (bottom panel). Seizure freedom was evaluated during the maintenance period only, and included patients who completed the maintenance period (FAS=full analysis set; mFAS=modified FAS; SCB AED=sodium channel-blocking antiepileptic drug; PP=per protocol; mPP=modified PP).

 

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