경희대학교(총장 한균태) 약학대학 정은경 교수가 미국 퍼듀대학교 약학대학 임상약학과와 공동연구로 치료 실패율이 높은 비만 환자의 감염질환 치료에 활용하는 항생제 ‘세파졸린’ 사용의 적정 용량·용법 지침을 마련했다. 이번 연구 성과는 ‘Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of cefazolin using total and unbound serum concentrations in patients with high body weight’라는 제목의 논문으로 국제학술지 <International Journal of Antimicrobial Agents>(IF=15.441, JCR 상위 2.33%)에 온라인판으로 게재됐다.

상대적으로 실패 확률 높은 비만 환자 감염질환 치료

전 세계적으로 비만 인구가 증가하는 추세이다. 비만은 고혈압, 당뇨 등의 만성질환 외에도 피부 및 연부조직(근육, 인대, 지방, 혈관, 힘줄, 섬유조직, 활막조직 등) 감염 등 다양한 감염질환의 예후를 악화시키는 것으로 보고되고 있다. 실제로 다양한 감염질환의 치료 중, 정상체중 환자보다 비만 환자의 치료가 더욱 어렵다. 정상체중 환자의 항생제 치료 실패율은 32.8%에 불과한데, 비만 환자의 경우 이 확률이 51%에 달한다. 비만과 동반된 다양한 생리학적 변화와 개별 환자의 특징을 반영한 적정 항생제 치료요법 적용이 필요한 시점이다.

하지만 그 필요성에 비해 감염 치료가 필요한 비만 환자를 대상으로 하는 적정 항생제 치료요법 도출 연구는 그 근거가 매우 미비하다. 비만 환자의 경우에는 체지방량 증가, 체액량 변화, 신장 등 장기 기능 변화 등 다양한 생리학적 변화 및 개인 환자별 특징 등 여러 변수로 인해 약물별 약동학적 변화가 상이하게 나타날 수 있다. 이는 약물의 혈중농도에도 영향을 미친다.

약물의 혈중농도는 치료 효과에도 영향을 준다. 항생제의 혈중농도가 목표 범위보다 낮으면 치료 실패 위험이 증가하고, 반대로 그 농도가 목표 범위가 높으면 약물의 독성을 유발한다. 정은경 교수는 “이번 연구에서는 비만이 사회적 문제로 크게 대두되고 있는 미국과 공동 임상 연구를 수행했다. 항생제 세파졸린 치료가 필요한 비만 환자와 정상체중 환자를 비교해 세파졸린 항생제의 시간대별 혈중농도와 이에 영향을 미치는 다양한 환자 변수를 분석했다”라고 연구를 소개했다.

정상제중부터 초고도비만 환자까지, 다양한 환자군 분석

연구팀은 미국과의 공동 임상 연구로 정상체중 환자부터 초고도비만에 이르기까지 다양한 환자군을 분석했다. 실제 감염질환 환자에게 세파졸린을 반복 투여했을 때, 항균활성을 나타내는 혈중 비단백결합 항생제 농도 데이터를 활용했다. 연구팀은 이 데이터를 모델링과 시뮬레이션을 통해 분석해 비만 환자를 대상으로 하는 적정 세파졸린 치료요법을 도출했다. 정은경 교수는 “현재까지 대다수의 집단약동학 연구가 항생제의 단백결합율을 고려하지 않고, 총 혈중농도를 기준으로 적정 투여 권고안을 제시하지만, 이번 연구에서는 단백결합을 하지 않고 항균활성을 나타내는 분율의 항생제 농도를 기준으로 적정 약물요법을 제시했다”라고 밝혔다.

연구 결과 환자의 신장 기능과 체중, 혈중 알부민 농도, 체질량지수에 따라 세파졸린의 혈중농도가 크게 변화한 것으로 나타났다. 비만 환자의 경우, 정상체중 환자와 비교해 고용량 혹은 연장정맥주입 투여를 통해 비단백결합 항생제 농도 기준 적정 치료 목표에 도달함을 확인했다. 일반적으로 세파졸린의 상용량은 1~2g이다. 하지만 비만 환자의 경우 회당 2~3g을 투여해야 적절한 치료 목표에 도달할 수 있었다. 항균제 감수성이 높은 일부 그람양성균에 의한 감염의 경우에는 비만 환자에게 상용량을 투여하더라도 적절한 치료 목표에 도달할 수 있어, 환자의 생리학적 특성과 감염균의 특징을 고려해 개별 환자의 임상 상황에 적절한 약물요법을 선택해야 함도 확인했다.

“국제 다기관 공동연구 위해 준비과정에 큰 힘 쏟아”

정은경 교수는 이번 연구는 ‘준비과정에 큰 힘을 들은 연구’라고 소개했다. 미국과의 공동연구기도 했지만, 미국에서도 성프란시스코병원, 감리교병원 등을 포함한 다기관 임상 연구였기 때문이다. 정 교수는 임상 설계에 공을 들였다. 다수의 미팅과 토론을 거쳐 연구를 기획했다. 그는 “임상 연구 설계에 따라 다양한 체중의 환자를 포함해야 하는 어려움이 있었다. 실제 연구에서 60kg에서 300kg가 넘는 환자까지 다양한 환자를 등록해 다행이었다”라며 “연구에서 총 혈중 약물농도와 비단백결합 약물 농도를 모두 활용해 다양한 모델 구조를 평가해 최적의 적합도를 나타내는 모델을 선택했다”고 설명했다.

정은경 교수는 “연구 결과 적은 수의 환자로도 계량약리 모델링·시뮬레이션 기법을 적용해 임상 현장에서 활용할 수 있는 적정 약물요법 권고안을 마련했을 때 가장 큰 성취감과 보람을 느꼈다”고 말했다. 정 교수는 이전 연구에서도 피페라실린/타조박탐, 메로페넴, 도리페넴 등 다양한 항균제에 대해 집단 약동학 모델을 구축하고, 정상체중 환자 대비 비만 환자에게 적절한 항생제 치료요법 권고안을 제시한 바 있다. 이들 연구 결과는 SCI급 저널에 게재됐고, 2017년과 2022년 발표된 성인 비만 환자 대상 항생제 치료요법 통합 지침 개발의 근거가 됐다. 정 교수는 “앞으로 비만 환자만이 아니라, 의약품 시판 전 임상시험에서 충분한 근거가 확보되지 않은 다양한 환자군을 대상으로 임상 계량약리 모델링·시뮬레이션을 수행해 적정 약물요법 지침을 마련할 다양한 임상 연구를 수행해 약물 치료성과를 제고하고 환자 삶의 질 개선에 기여하고 싶다”고 말했다.