간암은 만성적인 염증에 의하여 초래되며, 한국을 포함하여 세계적으로 흔하게 진단되고 높은 치사율을 가진 암이다. 초기에 발견하면 완치율이 높지만 자각증상이 거의 없어 조기 발견이 어렵고 진행된 상태에서는 치료가 어렵고 높은 재발율을 보이는 치명적인 질병이다. 따라서 간암을 조기에 진단하고 효과적인 치료방법을 개발하는 것은 간암 치료에서 중요하다.

CD133은 암줄기세포(cancer stem cell)로 알려져 있으며, 간암을 포함하여 다양한 종류의 암에서 발견되어 종양의 개시, 전이와 약물저항성과 관련이 있으며, 높은 재발율을 보여 암 치료를 어렵게 한다. 이전의 연구에서 CD133은 암줄기세포에 대한 기능에 대하여만 알려져 있을 뿐 발현과 관련된 분자기작은 아직까지 알려져 있지 않다.

STAT3는 전사인자로 작용하여 암세포의 성장과 증식에 필요한 다수의 유전자 발현을 유도하여 암의 발병, 유지 및 전이에 관여하는 것으로 알려져 있지만 아직까지 CD133와의 관련성에 대해서는 전혀 알려져 있지 않다.

본 연구는 간암 환자의 간조직에서 활성화된 STAT3와 HIF-1a 및 CD133의 발현이 증가되어 있으며, 간암 환자의 혈액에서 IL-6 농도가 증가되어 있다는 사실에 주목하여 이들의 상호관련성에 대하여 연구를 시작하게 되었다.

다수의 간암 세포주에서 STAT3의 활성화와 CD133 발현의 증가가 관찰되었으며, 모든 간암세포에서 IL-6에 대한 수용체 (IL-6R와 gp130)가 발현되고 있는 것을 확인하였다.

따라서 IL-6에 의하여 활성화된 STAT3가 CD133 발현에 중요한 역할을 할 것이라 추측하였고 세포를 이용하여 가설을 확인하였다.

실제로 간암세포에서 STAT3가 IL-6에 의하여 활성화되면 CD133의 전사활성과 발현이 증가되었으며, 이러한 현상은 AG-490 또는 sorafenib을 이용하거나 STAT3에 대한 shRNA를 이용하여 STAT3의 활성을 억제하면 CD133의 전사활성과 발현이 모두 감소하였다. CD133의 발현은 산소가 결핍된 저산소상태의 종양미세환경에서 HIF-1a의 발현에 의하여도 조절되었으며, 활성화된 STAT3와 HIF-1a 발현이 함께 존재하는 경우 CD133의 발현이 더욱 증가하였다.

저산소 종양미세환경에서 CD133 발현에 대한 분자기작에서 STAT3가 또 다른 종양유발 단백질인 NF-kB와 함께 작용하여 HIF-1a의 프로모터 부분에 결합하여 작용하며, 이러한 효과는 sorafenib으로 STAT3 활성을 억제하였을 때 나타났다. 또한 분자생물학적인 접근과 마이크로어레이 분석에서 CD133은 세포주기와 생존 및 세포분열과 관련된 유전자 (Cyclin A, Cyclin D, Bcl-2, Bcl-xL, survivin, TACC1, ACF7, CKAP5, SKAP2, CLASP1, CLASP2, TRIP-Br2, MAP4K4)의 발현을 조절하여 세포분열을 촉진시키고 세포의 생존율을 증가시키는데 관여한다는 것을 확인하였다.

간암 세포를 이용한 CD133 발현에 대한 STAT3의 작용은 간암을 유발한 동물모델 실험에서도 동일한 결과를 확인하였다. 따라서 종양미세환경에서 활성화되는 STAT3에 의하여 CD133의 발현이 직접적으로 조절되고 있다는 새로운 분자기작을 세포와 동물 실험을 이용하여 규명하였다.

예상규 교수는 “본 연구결과는 간암에서의 CD133 발현에 대한 분자기전을 처음으로 규명하게 되었으며, 특히 종양미세환경에서 STAT3가 CD133의 발현을 직접적으로 조절하는데 관여하고 있다는 사실을 확인하였다. 또한 저산소환경에서 종양유발 단백질인 STAT3, NF-kB와 HIF-1a가 함께 협력하여 CD133의 발현을 더욱 증가시키는데 관여하고 있다는 확인하였다. 그러므로 활성화된 STAT3를 표적으로 하는 물질을 개발하여 CD133의 발현을 억제하면 간암 뿐만 아니라 STAT3 활성과 CD133 발현이 높은 다른 종류의 암에 대하여 새로운 항암치료의 전략이 될 수 있는 가능성을 열었다” 라고 말했다.

또한 연구팀의 김병학 박사는 “STAT3가 다양한 종류의 암 환자와 암세포에서 비정상적으로 활성화되어 있음이 다수의 연구에서 보고되었으며, 따라서 암 발생 및 종양의 성장과 전이에 밀접하게 관련이 있는 것으로 알려져 있으므로 STAT3를 표적으로 하는 새로운 항암제 개발의 가능성을 제시하였다. 그리고 아직까지 STAT3를 표적으로 하는 항암제는 개발되지 않았으므로 STAT3를 선택적으로 표적으로 하는 후보물질을 발굴하고 더욱 나아가 임상적으로 적용할 수 있는 새로운 항암제를 개발하는 연구를 지속해 나갈 것이다” 라고 발표하였다.

본 연구성과는 2015년 7월 6일에 WILEY-BLACKWELL에서 발행하는 위장병학과 간장학 계열의 유명한 저널지인 Hepatology에 발표되었다. 서울의대 약리학교실 원철희 박사와 김병학 박사가 이 논문의 제1저자이고, 연세의대 방사선 종양학과 이윤한 교수와 서울의대 약리학교실의 예상규 교수가 이 논문의 공동교신저자이다. 이 연구는 보건복지가족부(암정복개발사업)와 미래창조과학부의 한국연구재단이 추진하는 기초연구사업(선도연구센터 및 중견연구자지원)의 지원으로 수행되었다.