한국오노약품공업(대표이사: 이토 쿠니히코)과 한국BMS제약(대표이사: 박혜선)은 지난 5월 17일 옵디보가 자가조혈모세포이식(Auto-HSCT)과 브렌툭시맙 베도틴(Brentuximab Vedotin) 치료 후에도 확인되는 재발성 또는 진행성 전형적 호지킨 림프종 치료제로 미국 FDA의 신속승인(accelerated approval)을 받았다고 밝혔다. 이번 승인은 옵디보의 객관적 반응률(ORR, overall response rate) 결과를 바탕으로 이뤄졌다. 해당 적응증의 추가 승인은 확증 임상시험을 통해 임상적 유효성을 검증 후 진행될 것으로 예상된다.

옵디보는 자가조혈모세포이식과 브렌툭시맙 베도틴 치료 후에도 확인되는 재발성 또는 진행성 전형적 호지킨 림프종 치료제로 허가된 최초의 anti PD-1 면역항암제로, 이번 미 FDA의 승인은 옵디보의 2상 임상시험 CheckMate-205와 1상 임상시험 CheckMate-039의 결과를 분석한 것을 바탕으로 결정됐다. 옵디보를 투여한 환자 95명을 분석한 결과, 옵디보 투여군 65%에서 높은 객관적 반응률(ORR)을 보였다(신뢰구간(CI) 95%: 55-75; 62/95명). 옵디보 투여군 중 7%가 완전반응을 보였고(CI 95%: 3-15; 7/95명), 58%는 부분반응을 보였다(CI 95%: 47-68; 55/95명). 반응지속기간의 중간값은 8.7개월이었다(CI 95%: 6.8-NE; 범위 0.0+, 23.1+).

옵디보와 관련된 주의사항으로는 폐렴, 대장염, 간염, 내분비질환, 신장염 및 신장기능장애, 발진, 뇌염, 기타 이상 반응과 같은 면역 매개 반응과 주입 관련 반응, 옵디보 치료 후 나타나는 동종이계 조혈모세포이식 관련 합병증, 배·태아 독성 등이 있다.

옵디보 임상시험에 참여한 환자인 매트 크루트(Matt Kludt)는 “여러 치료제로 치료 받아 온 전형적 호지킨 림프종 환자로서 더 이상 시도할 수 있는 치료법이 없다는 좌절감에 대해 누구보다 잘 알고 있다”며 “처음 옵디보로 치료를 시작할 때, 이 새로운 치료제의 가능성에 대해 희망을 가졌다. 이제는 전형적 호지킨 림프종의 새 치료제로서 허가를 받아 다른 환자들도 옵디보의 높은 반응률을 누릴 수 있게 됐다. 개인적으로 임상시험에 참여해서 이번 허가에 기여할 수 있었다는 점을 자랑스럽게 생각한다”고 전했다.

미국 BMS의 커머셜 총책임자인 크리스 보우너(Chris Boerner)는 “이번 허가를 통해 옵디보는 환자와 혈액학자 모두에게 획기적이고 흥미로운 치료 옵션이 될 것이다. 면역체계에 직접 작용하는 면역항암제의 영역이 혈액암까지 확대됨에 따라 새로운 치료 옵션이 절실한 환자들에게 치료 선택의 폭을 넓히기 위해 계속 노력할 것”이라며 “옵디보는 치료 대안이 적은 혈액암의 치료제로 허가된 면역항암제이다. 우리는 매트 씨와 같은 환자들에게 새로운 치료 기회를 제공함으로써 환자를 돕는 것을 목표로 한다. 옵디보의 이번 승인 소식은 우리가 목표를 향해 정진하고 있음을 입증한 것이라 생각한다”고 말했다.

옵디보의 효과는 자가조혈모세포 이식과 브렌툭시맙 베도틴 치료에 실패한 전형적 호지킨 림프종 환자(95명)를 대상으로 진행한 임상시험인 CheckMate-205와 CheckMate-039 결과를 종합 분석해 평가됐다. CheckMate-205는 단일군, 다기관, 다중 코호트 방식으로 실시된 공개 2상 임상연구로, 연구 결과는 오는 6월에 열리는 미국 임상종양학회(American Society of Clinical Oncology, ASCO) 연례회의에서 발표될 예정이다. CheckMate-039는 다기관, 투여량 증가 방식의 공개 1상 임상연구이다. 두 임상연구 결과를 종합, 분석해서 객관적 반응률로 옵디보의 효과를 평가했고, 추가적으로 반응지속기간을 측정했다. 객관적 반응률은 IRRC(Independent Radiographic Review Committee)에서 평가했다.

두 임상연구는 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 기준 수행능력평가(Performance Status, PS)가 2 이상인 환자, 자가면역질환 환자, 간질성 폐질환 증상을 보이는 환자, 간 아미노전이효소 수치가 정상 상한치(ULN)의 3배 이상인 환자, 크레아티닌 청소율이 40mL/분 미만인 환자, 24주 내 동종이계 조혈모세포이식 또는 흉부 방사선 검사를 받은 환자는 제외됐다. 또한 두 연구 모두 폐독성이 있는 환자의 조정된 일산화탄소 수치 검사(DLCO, diffusion capacity of the lungs for carbon monoxide) 결과가 60%인 경우에만 임상 연구를 진행했다. 환자들은 질환의 진행, 최대의 임상적 혜택, 또는 허용되지 않는 독성 반응이 나타날 때까지 옵디보를 3mg/kg씩 매 2주마다 60분 이상 정맥투여 받았다.

임상에 참여한 환자 나이의 중간값은 37세(범위: 18-72)로, 남성(64%), 백인(87%)이 대다수를 차지했다. 환자들이 이전에 치료받았던 전신요법 횟수의 중간값은 5회(범위: 3-15), 옵디보 투여 횟수의 중간값은 17회(범위: 3-48)였고, 치료 지속기간 중간값은 8.3개월(범위: 1.9-24개월)이었다. 옵디보는 자가조혈모세포이식과 브렌툭시맙 베도틴 치료 후에도 확인되는 재발성 또는 진행성 전형적 호지킨 림프종 성인 환자(95명)를 대상으로 한 임상시험에서 유의미한 반응률을 보였다. 옵디보의 객관적 반응률은 65%(CI 95%: 55-75; 62/95명)였고 완전반응률(complete response rate)은 7%(CI 95%: 3-15; 7/95명), 부분반응률(partial response rate)은 58%(CI 95%: 47-68; 55/95명)였다. 반응이 나타나는 데까지 소요시간의 중간값은 2.1개월(범위: 0.7-5.7)이었고, 반응을 보인 환자 대상으로 측정한 반응지속기간의 중간값은 8.7개월이었다(95% CI: 6.8-NE; 범위 0.0+, 23.1+).

전형적 호지킨 림프종에 대한 옵디보의 안전성 평가는 임상시험 CheckMate-205(240명)와 CheckMate-039(23명)에 참여한 총 263명의 환자를 대상으로 진행됐다. 옵디보의 안전성 평가를 위해 살펴본 환자 263명(이하 안전성 평가군) 중 21%가 심각한 이상반응을 나타났다. 1% 이상의 환자에서 가장 흔하게 발생하는 심각한 이상반응은 주입 관련 반응, 폐렴, 흉막 삼출, 발열, 발진 및 폐렴이었다. 질환의 진행 외 기타 이유로 사망한 환자 10명 중 6명은 동종이계 조혈모세포이식 합병증으로 사망했다. 안전성 평가군의 4.2%는 이상반응으로 인해 치료를 중단했으며, 평가군의 23%는 투여가 지연됐다. 전체 환자 중 효과를 평가하기 위한 95명의 환자(이하 효과 평가군) 중 27%에서 심각한 이상반응이 발생했다. CheckMate-205 및 CheckMate-039 임상연구에 참여한 안전성 평가군 및 효과 평가군을 포함한 환자 중 최소 20%에서 보고된 가장 흔하게 발생한 이상반응은 피로(32%, 43%), 상기도감염(28%, 48%), 발열(24%, 35%), 설사(23%, 30%), 및 기침(22%, 35%)이었다. 효과 평가군(95명)에서 가장 흔하게 발생한 이상반응으로는 발진(31%), 근골격계 통증(27%), 가려움증(25%), 메스꺼움(23%), 관절통(21%), 말초신경증(21%) 등이 있었다.

메모리얼 슬로언 케터링 암센터(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)의 림프종 총책임자 아나스 유니스(Anas Younes) 종양학 박사는 “기존 치료법을 모두 시도한 난치성질환 환자들에게 새로운 치료 옵션을 제공하는 것은 중요하다. 전형적 호지킨 림프종의 병리학적, 생물학적인 특이성 때문에 과학적 관점에서 anti PD-1 면역항암제를 연구해야 한다”고 말했다. 또한 “최근 자가조혈모세포이식과 브렌툭시맙 베도틴 치료 후에도 확인되는 재발성 또는 진행성 전형적 호지킨 림프종 환자를 대상으로 한 옵디보 임상연구 데이터는 매우 고무적인 것으로, 향후 이와 같은 환자들의 치료 방법에 영향을 미칠 수 있을 것”이라고 이번 승인의 의미를 설명했다.

한편 옵디보는 면역세포 표면상의 단백질 PD-1에 작용하는anti PD-1 항체 면역항암제이다. 편평 비소세포폐암(Squamous-Cell NSCLC)과 비편평 비소세포폐암(Nonsquamous NSCLC) 환자 대상으로 진행된 CheckMate-017과 CheckMate-057 임상시험을 통해 도세탁셀 대비 전체생존율 및 사망위험률을 유의하게 개선시켰음을 입증한 바 있다 , . 이를 바탕으로 2016년 4월 1일 국내 최초로 PD-L1 발현여부와 관계 없이 이전 백금기반 화학요법에 실패한 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 치료제로 식약처의 허가를 받았다. 뿐만 아니라 BRAFV600E 야생형인 악성 흑색종 1차 치료제로 국내 허가를 획득했다. 현재 일본에서는 PD-L1 발현여부와 관계 없이 편평, 비편평 비소세포폐암 2차 치료제 및 악성 흑색종에서 폭넓게 사용되며, 보험 급여를 받았다. 한국에서는 아직 호지킨 림프종에 대한 옵디보의 적응증이 승인되지 않았다.