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다른 단계에서의 부분발작 조절: LACO-ESP, 스페인 lacosamide 후향 연구
백신혜 과장  |  청주한국병원 신경과
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승인 2017.12.27  17:06:54
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연구배경
뇌전증은 항간질제를 사용했을 때 치료 반응이 좋은 질환이다(64%의 환자가 발작소실을 경험한다). 하지만 약 19-36%의 환자들은 2개 이상의 약물을 적정 용량 사용하더라도 발작이 지속되는 약물난치성 뇌전증이다.
최근에는 이러한 약물 난치성 뇌전증에서도 효과가 있는 약제에 대한 연구가 진행 중으로, 신약은 뇌전증 초기나 후기 모두에서 부작용은 최소화 하고, 효과는 극대화 하는 약물 조합에 초점을 맞추어 개발된다.
Lacosamide는 선택적으로 나트륨 통로를 천천히 억제하여 뇌세포의 지나친 활성을 막고, 비정상적인 전기자극이 퍼지는 것을 차단하는 항경련제로 미국과 유럽에서 성인과 청소년에서 발생하는 국소발작의 부가요법에 허가를 받았다. 이 약제의 효능은 phase II/III 연구를 통해 증명되었지만 실제 임상에서 필요한 적정 약물의 용량, 뇌전증 진행 정도에 따른 반응 등은 관찰 연구에서 알 기 어렵다.
따라서 이 연구의 목적은 국소경련이 있는 환자군에서 1년 이상 추적관찰을 하여 lacosamide 의 효과와 약물 내성에 대해 분석하여 최적화된 항간질제의 조합을 확인하고, 뇌전증 각시기에 따른 발작소실 효과에 대해 알아보고자 한다.

방법
LACO-ESP 연구는 다기관, 후향적, 관찰 연구이다. 13개의 3차 의료기관이 참여했으며, 18세 이상, 부분발작을 진단받고 2009년 9월부터 2011년 11월 사이 lacosamide 를 복용한 환자 중, lacosamide 처방 1년 전 최소 1번 이상의 부분발작이 있었던 사람을 대상으로 했다. 약물 복용 후 1년의 기간 동안 발작횟수(효과), 부작용(안정성) 및 동반 항간질제의 변화를 기록했으며, 새로운 약물이 추가될 때는 3, 6, 12개월 방문을 하도록 하였다. 병용 항간질제는 작용 기전에 따라 나트륨통로차단제(Sodium channel blocker, SCBs; carbamazepine, phenytoin, lamotrigine, oxcarbazepine, eslicarbazepine acetate)와 비나트륨통로차단제(non SCB; 다른 항간질제)로 나누어 분석했으며, 치료 시기를 구별하기 위해 조기추가치료 (early add on treatment)는 lacosamide를 2번째 항간질제로 사용한 것으로, 후기추가치료는(late add on treatment)는 3개 이상의 항간질제를 사용한 그룹에서 lacosamide를 추가한 것으로 정의하였다.
발작 소실은 6개월 이내 발작이 없는 경우로 정의했으며, 약물 반응 여부는 발작이 50% 이상 감소한 경우로 했다.

결과
총 500명의 환자가 기준에 적합했으며, 12개월 관찰 기간 동안 45명(9%)가 이상 반응으로 탈락했으며, 2명 (5.6%) 가 효과가 없어 약을 중단했고, 1명(0.2%)는 효과가 없으면서 이상 반응이 있어 탈락하여 최종적으로 422명(89.4%)가 분석에 이용되었다. 대상자들의 평균 발작 빈도는 11회(중앙값 3.3)이었으며, 398명(79.6%)의 환자가 이미 3개 이상의 항간질제를 사용하고 있었다. 사용중이던 항간질제는 SCB 군(n=362; 72.4%)과 non SCB군(n=138, 27.6%)이 통계적으로 큰 차이가 없었지만 SCB 군이 유병기간이 좀 더 길었으며(22.5 ± 13.8 vs. 18.7 ± 15.3 years; p=0.002), 기존에 사용하던 항간질제도 많았고(5.3 ± 2.8 vs. 4.3 ± 3.0; p<0.001), 한달 평균 발작 횟수도 많았다(10.8 ± 24.5 vs. 9.8 ± 23.4; p=0.009).

Lacosamide 치료
Lacosamide의 유지용량은 평균 338.5 ± 96.3mg, 중앙값은 400mg 이었다. 35명은 하루 400mg 이상 처방되었다. 대부분의 환자는 1) 100mg/day로 시작하여 1주마다 하루 100mg 증량 (제조회사 권장 방법), 2) 50mg/day로 시작하여 매 주 50mg씩 증량, 3) 10일마다 증량, 4) 2주 마다 증량하는 4가지 방법 중 1가지를 선택했다.

함께 사용한 항간질제
함께 처방된 non SCB는 levetiracetam(46.9%), clobazam(21.0%), valproate(21.0%), zonisamide (16.2%), topiramate(10.4%)이며, SCB는 carbamazepine(36.6%), lamotrigine(18.5%), oxcarbazeoube(16.4%) 순으로 처방되었다.

효과
Lacosamide 사용 후 발작이 감소한 반응 군은 57.1% 였으며, 발작소실은 14.9% 에서 관찰되었다. 뇌전증의 원인에 따른 발작소실 차이는 없었다. 그림1은 Lacosamide 사용 이전 복용하던 항간질제 개수에 따른 약물 반응과(A), 발작 소실(B)이다. 이 그림에서 lacosamide를 빨리 추가할수록 (이전에 사용하던 항간질제가 적을 수록) 치료 반응이 좋고, 발작 소실율이 높다는 것을 알 수 있다. 하지만 10개 이상의 항간질제를 사용하던 환자에서도 발작 소실이 관찰된다는 점을 주목할 필요가 있다. 표 1에서는 발작소실율이 SCB 군보다 non SCB 군에서 좀 더 높은 것을 볼 수 있다. 하지만 이 결과는 약물 추가시기를 보정한 경우 후기 추가 치료군에서만 약물 종류에 따른 발작 소실율 차이가 나타났다(p=0.023).

   
그림1


   
표1

이상반응
Lacosamide 관련 부작용은 39.6%에서 보고되었는데 대부분 경도에서 중등도 정도였으며, SCB 군보다는 non SCB 군에서 더 적었다(31.9% vs. 42.5%; p=0.029). 가장 흔히 관찰되는 이상 반응은 어지럼증이었다. 표 2에서 보는 바와 같이 용량을 천천히 증량하는 경우 부작용이 좀 더 적게 나타났으며, 이는 non SCB 군에서 좀 더 명확히 관찰되었다. 또한 약제 이상 반응으로 인해 약을 중단한 환자는 46명으로 (9.2%) 약을 처방한 첫 달의 약물 증량 방법에 영향을 받아서 천천히 약을 증량한 경우 (방법 2,3,4) 제조사에서 권유했던 증량 방법을 사용한 경우 (방법 1) 보다 약물 중단이 적었다. (5.2% vs. 10.0%; p=0.092) 동반 약물을 살펴보면 topiramate(p=0.03), oxcarbazepine(p=0.02)이 약물 중단과 깊은 관련성을 보였고, levetiracetam(p=0.004)은 다른 동반 약물과 관계 없이 가장 적은 약물 중단율을 보였다.

   
표2



고찰
본 연구는 국소 경련 환자에게 lacosamide 추가 치료한 뒤 12개월간 관찰한 대규모 후향 연구로 발작소실이 약 15% 에서 관찰되었으며, 2가지 이상의 항간질제를 복용하던 약물난치성뇌전증에서도 lacosamide 치료가 효과적이었음을 보여주었다. 13가지의 항간질제를 사용하던 환자에서도 50% 이상 발작 횟수가 감소한 경우가 있으며, 10개의 항간질제를 복용하던 환자에서 발작소실이 관찰되었다는 것은 주목할만하다.
Lacosamide를 추가할 때 가장 좋은 치료 효과는 lacosamide를 초기 치료에 추가하는 것이다. 특히 lacosamide를 첫 SCB 로 사용하는 경우 다른 SCB 를 먼저 사용한 군보다 더 치료반응율이나 발작소실률이 높다..
뇌전증은 장기간 치료를 해야 하는 질환으로 장기간 약물 사용 시 발생할 수 있는 이상 반응이 매우 중요하다. Lacosamide는 다른 SCBs 와 마찬가지로 어지럼증이 가장 흔한 이상 반응이며 예측하지 못한 부작용은 관찰되지 않았다. 이상 반응으로 약제를 중단하는 것은 약제 증량 방법과 관련이 있는데 제조사에서 권고한 방법보다 좀 더 천천히 약을 증량한다면 이상 반응으로 인해 약을 중단하는 비율이 감소할 것으로 보인다.
마지막으로 부가치료제로 사용하는 lacosamide가 어떤 약제와 사용 시 치료 효과가 좋은지 살펴보았는데 명확한 치료 효과의 차이는 관찰되지 않았지만 levetiracetam, valproate나 lamotrigine 과 함께 사용했을 때 발작소실율이 가장 높았던 것을 확인하였고, lamotrigine을 제외한 나머지 2가지 약이 non SCB 임을 고려한다면 lacosamide와 작용 원리가 다른 non SCBs를 사용하는 것이 치료 효과를 증가시키는 것으로 볼 수 있다. 이 뿐 아니라 levetiracetam을 함께 사용한 군에서 약물 중단이 적었고, oxcarbazepine을 사용한 군에서 이상 반응으로 인한 약물 중단이 높았던 것도 이를 뒷받침하다고 보여진다.
이 연구는 후향적 연구라는 제한점을 가졌고, lacosamide가 추가된 1년간 관찰된 연구로 연구 시작시점과 종료 시점에 새롭게 추가된 항간질제에 대한 영향을 확인하기 어려웠다는 한계가 있다. 뿐만 아니라 SCB 군과 non SCB 군의 표본 크기 차이와 연구 시점 이전의 치료 반응 정도의 차이가 분명했고, lacosamide 투여 시점에 따라 구별한 초기추가그룹과 후기 추가그룹의 표본크기 차이가 있었다. 하지만 실제 임상에서 관찰할 수 있는 여러 단계의 뇌전증 환자가 다수 포함되어 있으며 비교적 긴 기간 (12개월) 관찰하여 효과와 안정성을 증명한 연구라는데 강점이 있다.

 

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