아스트라제네카는 6월 22~26일 미국 플로리다주 올랜도에서 열린 제78회 미국당뇨병학회(ADA, American Diabetes Association) 연례학술대회에서 제2형 및 제1형 당뇨병 환자를 대상으로 한 다파글리플로진 연구 결과를 발표했다.

이번 연구결과들을 통해 제2형 당뇨병의 치료 옵션으로서 다파글리플로진을 DPP-4 억제제인 온글라이자(성분명 삭사글립틴)와 함께 사용하는 것이 인슐린, 설포닐우레아 같은 기존 치료 대비 우수한 혈당 개선 효과를 나타낸다는 점이 다시 한번 확인되었다. 또한, 심혈관위험이 있는 광범위한 환자군에서 SGLT-2억제제가 심혈관 사건 감소에 미치는 영향에 대한 과학적 이해를 돕는 데이터들도 발표됐다. 뿐만 아니라, 제1형 당뇨병 환자를 대상으로 한 새로운 연구 결과도 소개됐다.

아스트라제네카 글로벌 의약품 개발부에서 당뇨순환기계 질환 부문을 총괄하고 있는 엘리자베스 비요크(Elizabeth Bjork) 부사장은 “이번에 미국당뇨병학회에서 발표된 다파글리플로진의 다양한 연구 결과들은, 아스트라제네카가 복잡한 미충족 수요를 안고있는 당뇨병 환자들, 그 중 특히 심혈관 위험을 동반한 환자들에게 더 나은 치료옵션을 제공하기 위해 얼마나 많은 노력을 기울이고 있는지를 보여준다”며 “이번에 발표된 연구들 뿐 아니라 현재 진행 중인 연구들을 포함하여, 당뇨병 환자에서 SGLT-2 억제제가 더욱 신속하고 적극적으로 사용될 수 있도록 임상 현장의 변화를 이끌어 낼 만한 연구 결과들을 소개할 수 있어 기쁘게 생각한다”고 밝혔다.

제2형 당뇨병 환자에서 다파글리플로진과 삭사글립틴 병용 대비 인슐린 혹은 설포닐우레아와 직접 비교(head-to-head)
이번에 발표된 연구에는 다파글리플로진과 삭사글립틴 병용요법의 안전성과 효능을 평가한 2개의 3B상 임상연구(허가 후 3상 임상연구)가 포함됐다. 다파글리플로진과 삭사글립틴 병용요법은 인슐린 글라진을 설포닐우레아와 병용 혹은 단독 요법으로 썼을 때와 비교해 당화혈색소 감소에 비열등성을 나타냈다. 또한, 메트포르민 단독 요법으로 혈당이 조절되지 않는 환자에게서 글리메피라이드와 비교하여 유의한 혈당감소 결과를 보였다.

 2형 당뇨병 환자에서 24주간 진행한 임상연구에 따르면(N=643명), 다파글리플로진 10mg과 삭사글립틴 5mg을 메트포르민과 함께 사용한 경우, 인슐린 글라진을 메트포르민과 함께 사용한 그룹과 비교해 당화혈색소 감소가(-1.7% vs. -1.5%, 기저치[BL]~9.0%, p=0.118) 유사하게 나타났다. 한편, 다파글리플로진, 삭사글리틴, 메트포르민을 함께 사용한 3제 요법 환자 그룹은 인슐린 글라진과 메트포르민을 사용한 2제 요법 환자 그룹과 비교하여 체중 감소 효과(-1.5 kg vs. 2.1 kg, BL~89 kg, p<0.001)와, 2주차의 평균 24시간 혈당 감소 효과(-48.5 mg/dL vs. -28.5 mg/dL, p<0.0001)가 우수한 것으로 나타났고, 저혈당 발생률(21.3% vs. 38.4%, p<0.001)은 낮은 것으로 확인됐다. (Oral 260-OR)

 한편, 52주간 진행된 임상연구(N=443명)에서 메트포르민으로 혈당 조절이 되지 않는 제2형 당뇨병 환자에게 다파글리플로진 10mg 과 삭사글립틴5mg을 더한 3제 요법은 설포닐우레아 계열의 글리메피리드와 메트포르민을 병용한 2제 요법에 비해 당화혈색소(-1.38% vs. -1.14%, BL ~8.5%, p<0.001), 체중(-3.22 kg vs. 0.89 kg, BL~90 kg, p=0.001), 수축기 혈압(-2.6 MmHg vs. 1.0 MmHg, p=0.007)에서 유의미한 감소를 보였다. (Oral 261-OR)

104주에 걸쳐 진행된 DURATION-8 연구(Late-breaking Poster 104-LB) 연장 결과도 발표됐다. 2년간의 추적 분석 결과, 메트포르민 단독요법으로 혈당이 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 1일 1회 다파글리플로진 10mg과 1주 1회 서방형 엑세나타이드 2mg 병용 시, 두 가지 중 어느 하나만 단독으로 사용하는 것보다 당화혈색소 감소가 더 큰 것으로 확인됐다. 병용요법과 각각의 단독요법 모두 예상치 못한 이상 반응 없이 우수한 내약성 프로파일을 보였다.

SGLT-2억제제의 심혈관 안전성 평가
SGLT-2 억제제의 첫번째 대규모 리얼 월드 데이터 분석 연구이자, 지속적으로 진행 중인 CVD-REAL연구에서도 새로운 분석 결과가 발표됐다. 심혈관질환으로 진단받은 적이 없는 환자가 75% 포함된 제2형 당뇨병 환자(N=36만3,240명)의 심혈관사건 위험성을 비교 분석한 연구에 따르면(Late-breaking Poster 124-LB), DPP-4억제제 계열 약물로 치료를 시작한 환자군과 비교해, SGLT-2 억제제로 치료를 개시한 환자 그룹은 모든 원인에 의한 사망(위험비[HR]: 0.61; 95% 신뢰구간[CI]: 0.54~0.69), 심부전에 의한 입원(HR: 0.68; 95% CI: 0.60~0.78), 심근경색(HR: 0.90; 95% CI: 0.81~0.99), 뇌졸중(HR: 0.84; 95% CI: 0.76~0.93) 위험이 낮게 나타났다.

SGLT-2억제제를 투약하는 위약군 환자 대비 심혈관 안전성을 평가한 EXSCEL(1주 1회 엑세나타이드 투약이 심혈관사건 발생률 저하에 미치는 효과 분석) 연구의 사후분석 결과(Late-breaking Poster 130-LB)도 발표됐다. 그 결과, SGLT-2억제제 계열을 사용한 환자군에서 주요 심장사건(MACE: Major Adverse Cardiac Events), 심혈관질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중의 보정위험비가 0.79(95% CI: 0.49~1.28)로 나타난 반면, 다파글리플로진을 사용한 그룹의 보정위험비가 0.55(95% CI: 0.26~1.15)로 더 낮게 나타났다. 또한, 모든 원인에 의한 사망률 보정위험비가 SGLT-2억제제 계열을 사용한 그룹에서 0.51(95% CI: 0.27~0.95)이었고, 다파글리플로진을 사용한 그룹에서는 0.66(95% CI: 0.25~1.72)으로 나타났다. 신장 상태를 알아보는 척도인 eGFR(Estimated Glomerular Filtration Rate: 추정사구체여과율)은 SGLT-2억제제 계열 그룹에서 0.87 mL/min/m2/year, 다파글리플로진 그룹에서 1.24 mL/min/m2/year로 증가하였다.

다파글리플로진의 심혈관 안전성을 평가하기 위한 DECLARE(다파글리플로진 심혈관 안전성 연구)연구는 SGLT2i 심혈관 안전성 연구 중 가장 대규모 연구이며 다파글리플로진의 심혈관 안전성과 효능을 평가해줄 것으로 기대를 모았다. DECLARE는 하나 이상의 심혈관위험 요인을 가지고 있거나 심혈관질환으로 진단을 받은 사람 등 다양한 제2형 당뇨병 환자를 분석하는 연구로, 그 결과는 2018년 하반기에 발표될 예정이다.

경구약 치료를 희망하는 제1형 당뇨병 환자에서 인슐린 병용 치료제로서의 Dapagliflozin 가능성
아스트라제네카는 제1형 당뇨병 성인 환자를 대상으로 한 DEPICT(혈당 조절이 되지 않는 제1형 당뇨병 환자에게 다파글리플로진 효능 평과) 연구의 단기 및 장기 결과를 발표했다. 인슐린 병용치료제로써 다파글리플로진의 효능과 안전성을 52주간(DEPICT-1), 그리고 24주간(DEPICT-2) 평가하고, 두 가지 연구 모두에서 도출된 연속혈당측정 데이터를 종합해 분석했다.

 제1형 당뇨병 성인 환자를 대상으로 한 DEPICT-1과 2 연구 모두에서 다파글리플로진은 위약 대비, 당화혈색소와 체중을 감소시켰으며, 목표 혈당이 유지되는 시간도 더 길었다.
 DEPICT-1 연구(N=747명)에서 52주차에 다파글리플로진 5 mg과 10 mg은 각각 위약 대비, 당화혈색소는 -0.33%(95% CI: -0.49~-0.17)와 -0.36%(95% CI: -0.53~-0.20) 차이를 보였고, 체중은 평균 -2.95%(95% CI: -3.83~-2.06)와 -4.54%(95% CI: -5.40~-3.66) 차이를 드러냈다. (Late-breaking Poster 119-LB)

 DEPICT-2 연구(N=813명)에서 24주차에 다파글리플로진 5 mg과 10 mg은 각각 위약 대비, 당화혈색소는 -0.37%(95% CI: -0.49~-0.26)와 -0.42%(95% CI: -0.53~-0.30)[BL~8.4, p<0.0001]였고, 평균 체중 변화는 -3.21%(95% CI: -3.96~-2.45)와 -3.74%(95% CI: -4.49~-2.99)[p<0.0001]로 나타났다. (Oral 213-OR)

 DEPICT-1과 2 연구에 대한 사후 종합 분석 결과, 24주차에 다파글리플로진 5 mg과 10 mg은 각각 위약 대비 평균 간질 혈당(interstitial glucose)이 다파글리플로진 5 mg은 -15.48, 다파글리플로진 10 mg은 -18.90였고, 목표 혈당 유지시간이 9.07%(약 2시간 이상), 10.67%(약 2시간 30분) 증가했다. 또 평균 혈당 변동폭은 각각 -13.36, -13.94 감소했고, 식후 혈당도 각각 -8.55, -12.76 감소했다. 또한 다파글리플로진은 위약 대비 저혈당(70 mg/dL 이하 혹은 54 mg/dL이하) 혹은 야간 저혈당(70 mg/dL이하) 발생에서 큰 차이를 보이지 않았다.

DEPICT-1과 2 연구에서 중증 저혈당을 포함한 저혈당 케이스는 다파글리플로진 5mg치료 그룹과 10mg 치료 그룹에서 유사하게 나타났다. 위약군 대비 다파글리플로진 치료 그룹에서 당뇨병성 켄톤산증 발생률이 높았다. (DEPICT-1연구에서 4.0%, 3.4% vs. 1.9%, DEPICT-2 연구에서 2.6%, 2.2% vs. 0%). 대부분은 경도 또는 중등도의 진행정도를 보였으며, 가장 많은 원인은 인슐린 투약 누락 또는 펌프 고장이었다.